SERPINA1 geni, bir tür serin proteaz inhibitörü (serpin) olan alfa-1 antitripsin adı verilen bir protein sentezi yapmak için hücreye talimatlar bir gendir. Serpinler, bazı tür enzimlerin aktivasyonunu bloke ederek (inhibe ederek) çeşitli kimyasal reaksiyon tiplerini kontrol eder. Alfa-1 antitripsin, tripsin enziminin bağırsaklara ulaşana kadar sindirim enziminin tripsin proteinlerini parçalamasını önlemede kullanılır. Ayrıca Alfa-1 antitripsin, enfeksiyonlarla mücadele için kullanılan beyaz kan hücrelerinden salınan nötrofil elastaz adı verilen güçlü bir enzim dahil diğer enzimleri de inhibe etmede kullanılır.
Akciğerleri, nötrofil elastazdan Alfa-1 antitripsin korur; bu koruma işlemi kontrol edilmediği zaman akciğer dokusu zarar görebilir. Alfa-1 antitripsin karaciğerde üretilen, kan yolu ile akciğerlere taşınmaktadır. Ayrıca Alfa-1 antitripsin eksikliği akciğer ve karaciğerde kalıtsal hastalıklara neden olmaktadır. Bu durumdan kaynaklı belirtiler, bireylerin yaşlarına göre değişiklik göstermektedir.
20-50 yaşlar arasındaki kişilerde Alfa-1 antitripsin eksikliğinden kaynaklı akciğer hastalığının ilk belirti ve semptomları gözlemlenmektedir. İlk belirtiler; nefes darlığı, hafif aktivite ve nefes alıp vermede hırıltı oluşmasıdır. İlerleyen dönemlerdeki belirti ve semptomlar ise; ani kilo kaybı, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, yorgunluk ve ayakta durmaktan kaynaklı hızlı kalp atışlarıdır. Alfa-1 antitripsin eksikliğinden etkilenen bireylerde genellikle akciğerlerdeki küçük hava keselerinin (alveoller) zarar görmesinden kaynaklı bir akciğer hastalığı olan amfizem görülmektedir. Amfizem’in karakteristik özellikleri; nefes almada zorluk, keskin bir öksürük vb. gibidir. Sigara kullananlarda veya tütün mamullerinin dumanına maruz kalanlarda amfizem semptomlarının görünümü ve akciğerlere verilen zarar artmaktadır.
Alfa-1 antitripsin eksikliği görülen bebeklerin yaklaşık %10’unda cilt ve göz bebeklerinin beyaz kısımlarının sararmasına, karaciğer hastalığı (sarılık) neden olmaktadır. Alfa-1 antitripsin eksikliği görülen yetişkinlerin yaklaşık % 15’inde karaciğerde skar (yaralanma) dokusu oluşumundan kaynaklı karaciğer hasarı (siroz) görülmektedir. Siroz’un belirtileri arasında ise; şişmiş karın, şişmiş ayaklar ve bacaklar ve sarılık görülür. Alfa-1 antitripsin eksikliği görülen kişilerde hepatosellüler karsinom adı verilen bir tür karaciğer kanseri riskide görülmektedir.
Sıklıkla olmasa da, Alfa-1 antitripsin eksikliği olan kişilerde ağrılı topaklar yamalar ile sertleşmiş cilt ile karakterize pannikülit denilen cilt durumu görülmektedir. Pannikülit şiddeti değişken olup her yaş grubunda görülmektedir.
Alfa-1 antitripsin eksikliği dünya çapında görülmek ile birlikte etkileri popülasyona göre değişiklik göstermektedir. Bu hastalıktan, Avrupa kökenli her 1500 ile 3500 kişiden biri etkilenmektedir. Asya kökenli insanlarda nadirdir. Alfa-1 antitripsin eksikliği olan birçok birey, özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olarak adlandırılan akciğer rahatsızlığı bulunan bireylerde teşhis edilemez. KOAH, Alfa-1 antitripsin eksikliğinden kaynaklanabilir; ancak Alfa-1 antitripsin eksikliği çoğu zaman asla teşhis edilmektedir. Alfa-1 antitripsin eksikliği görülen bazı kişilere yanlış tanıda konulabilmektedir. Tıpkı astım hastalarında olduğu gibi, hastalığın astım ile karıştırılması.
SERPINA1 geni üzerinde görülen mutasyonlar Alfa-1 antitripsin eksikliğine neden
olmaktadır. Bu gen, vücudu nötrofil elastaz olarak adlandırılan güçlü bir enzimden koruyan Alfa-1 antitripsin adı verilen bir proteinin sentezlenmesini sağlar. Nötrofil elastazisi enfeksiyonlar ile savaşması için akyuvarlar tarafından salgılanır, ancak Alfa-1 antitripsin tarafından kontrol altına alınmadığı zaman normal dokulara (özellikle akciğerlere) saldırabilir.
SERPINA1 geninde ki mutasyonlardan kaynaklı Alfa-1 antitripsin eksikliğine veya nötrofil elastazı kontrol edemeyen anormal bir protein formuna dönüşmektedir. Vücutta yeterli düzeyde Alfa-1 antitripsin olmadığı zaman, nötrofil elastazı alveolleri yok eder ve akciğer hastalığına neden olur. Anormal olarak sentezlenen Alfa-1 antitripsin proteinleri karaciğerde de birikebilir ve bu organa zarar verebilir.
Tütün ürünlerinin dumanına, kimyasal maddelere, toz vb. gibi çevresel faktörlere maruz kalındığında Alfa-1 antitripsin eksikliğinde artış meydana gelecektir. Bu durum otozomal bir kodominant paternde kalıtsaldır. Kodominant, genin iki farklı versiyonunun aktif olabileceği ve her iki versiyonun da genetik özelliğe katkıda bulunduğu anlamına gelir.
M olarak adlandırılan SERPINA1 geninin en yaygın versiyonu (allel) normal düzeyde Alfa-1 antitripsin üretir. Genel popülasyona bakıldığında çoğu insan, her hücrede iki M allel gen kopyası (MM) bulunmaktadır. SERPINA1 geninin diğer versiyonları, Alfa-1 antitripsin seviyesinin azalmasına yol açmaktadır. Örneğin; S allelini taşıyan bir bireyde bu protein orta dereceli düşük seviyelerini üretsin, Z alleli taşıyan birey ise çok az Alfa-1 antitripsin üretsin. Her hücrede iki Z alleli (ZZ) bulunan kişilerde Alfa-1 antitripsin eksikliği vardır. Fakat SZ kombinasyonuna sahip olanlar, özellikle sigara içiyorlarsa, akciğer hastalıkları (örneğin amfizem gibi) gelişme riski daha yüksektir.
Dünya genelinde ise, 161 milyon insanın bir hücrede S veya Z allelinin bir kopyası ve her hücrede bir M allel kopyası olduğunu (MS veya MZ) olduğu tahmin edilmektedir. MS (veya SS) kombinasyonu olan kişiler, genellikle akciğerleri korumak için yeterli düzeyde Alfa-1 antitripsin üretilir. Bununla birlikte, MZ allellerini taşıyan kişiler, akciğer veya karaciğer fonksiyon bozukluğu riski daha fazla görülmektedir.