Obezite, Amerika Birleşik Devletleri ve dünyada büyük bir halk sağlığı sorunudur ve bu durum yaklaşık 650 milyon kişide görülen bir rahatsızlık olarak yaşanmaktadır. Bu kötüleşen durumun en büyük zorluklarından biri, insanların neden ilk olarak obez olduklarını ve bazı insanların neden diğerlerinden daha fazla obeziteye karşı savunmasız olduklarını bulmak. The Rockefeller Üniversitesi’ndeki bilim adamları ve ortak çalışanlar, tüm obezite vakalarının en az yüzde 10’unda rol oynayabilecek genetik bir mekanizma belirlediler. Hastalığın tedavi edilebilir formlarına sahip bireyleri belirlemeye yardımcı olabilecek bulgular, yağ hücrelerinde üretilen ve açlığı kontrol eden leptin hormonunun biyolojisine yeni ışık tutuyor. Kan dolaşımındaki leptin miktarı ve beynin buna nasıl tepki vereceği, bir kişinin ne kadar kilo alacağının belirlenmesine yardımcı olur.
Bilim adamları, bu hafta Nature Medicine’de yayınlanan çalışmada, farelerde, leptin üretimini düzenleyen hücresel makinede yapılan değişikliklerin leptin tedavisi ile tedavi edilebilen bir çeşit obeziteye yol açabileceğini bildirdi. İnsan genetiği araştırmalarından elde edilen kanıtlar, benzer bir mekanizmanın, bir hasta alt grubunda obeziteye katkıda bulunabileceğini ileri sürmektedir.
Leptin nasıl tamamlanır?
25 yıl önce bilim adamı Jeffrey M. Friedman tarafından keşfedildi, Marilyn M. Simpson, leptin yapısını ve işlevini inceleyen binlerce çalışmanın konusu olmuştur. Yeni raporun araştırma ortağı ve baş yazarı Olof Dallner, “leptin hakkında çok şey öğrendik” diyor, “ancak aslında leptin genini düzenleyen şeyin temel biyolojisini anlamadık. ”diyerekte ekliyor.
Leptin hormonunu kodlayan gen, bitişik DNA dizileri ve geni yağ hücrelerinde açan düzenleyici faktörler tarafından düzenlenir ve ayrıca yapılan leptin miktarını da kontrol eder. Bu süreci araştırırken, Dallner ve meslektaşları, uzun bir kodlayıcı olmayan RNA ya da Pennsylvania Üniversitesi’ndeki meslektaşlarıyla birlikte tanımladıkları lncRNA olarak adlandırılan bu düzenleyici faktörlerden birine girdi.
Araştırmacılar, bu spesifik lncRNA’sı olmayan fareleri tasarladıklarında ve onlara yüksek yağlı bir diyet verdiklerinde, fareler obez hale geldi, ancak yağ hücreleri önemli ölçüde daha düşük miktarlarda leptin üretti. Bu olağandışı bulgu bilim insanlarına,leptin geninin yardım için lncRNA’sı olmadan hormonun normal seviyelerini ifade edemediğini gösterdi. Buna karşılık, bir grup değiştirilmemiş kontrol faresi, aynı diyette belli miktar kilo aldı ve beklenen miktarda leptin üretti.
Dahası bu düşük leptin, farelere leptin enjeksiyonları uygulandığında kilo kaybettiler – başka bir deyişle, hormon onları iyileştirdi. Bu nedenle araştırmacılar, obezitesine benzer bir genetik anomaliden kaynaklanan bazı insanların da leptin tedavisi ile kilo verebilecekleri ihtimalini artırıyor.
Potansiyel leptin engelleyici mutasyonlara sahip obez kişilerin olabileceği gerçeği, 46.000’den fazla kişinin tam genetik profillerini içeren genom çapında bir dernek çalışması (GWAS) olarak bilinen büyük bir çalışmanın verilerini analiz ederek önerilmiştir. Mount Sinai Tıp Fakültesindeki ortak çalışanlarla birlikte Rockefeller ekibi, lncRNA’nın insan versiyonunda değişiklik yapan kişilerin leptin seviyelerinin daha düşük olduğunu tespit etti.
Potansiyel olarak tedavi edilebilir bir obezite alt tipi
Dallner, hastalığı leptin geninin düzensizliğinin bir sonucu olabilir. Obez kişilerin bilinmediğini, ancak tüm obezite vakalarının yüzde 10’una kadar katkıda bulunabileceğine inanmak için sebep olduğunu söylüyor.
Dokuz yıldan fazla bir süredir bu bölüm projelerinde çalışarak geçiren Dallner için, obez nüfusun heterojenliği – farklı insanların farklı nedenlerle obez oldukları – araştırmanın en ilgi çekici özelliği. “Benim için önemli olan kısım, farelerde leptin genini incelemeye başladığımız ve farklı mekanizmaların insanlarda obeziteye neden olabileceği sonucuna vardık” dedi.
Obez insanların çoğu, çok fazla yağları olduğu için leptine (normalde iştahlarını kesen) dirençli olduklarını açıklıyor. Yağ hücreleri yüksek miktarda leptin üretir ve hormon biriktikçe, beyin buna cevap vermeyi bırakıyor gibi görünür.
Dallner, “Ancak obez olan ve hala leptin açısından nispeten düşük olan büyük bir grup insan var” diyor. “Şimdi, çoğunun, leptin geninin ekspresyonunu etkileyen bu veya benzer gen varyantlarına sahip olabileceğini düşünüyoruz. Bu, onlara erken yaşlardan daha az leptin verir ve onları herkesten biraz daha aç yapar.”
Bununla birlikte, bu insanlar hormona karşı hassas kalırlar ve erken klinik araştırmalar düşük leptin seviyesine sahip obez kişilerin, leptin ile tedavi edildiklerinde aslında önemli miktarda kilo kaybettiklerini göstermiştir. Ancak bu tür davaların altında yatan olası mekanizmalar şimdiye dek anlaşılmadı.
Dallner, lncRNA ve leptin geni arasındaki tam etkileşim net değilken,şüphesiz ikisinin birbirine bağlı olduğunu söylüyor. “LncRNA’yı okuduğumuzda, tamamen leptin ile birlikte düzenlendiğini fark ettik. Leptinin ifade edildiği yerde görüldü. Leptin düştüğünde, lncRNA düştü. ‘Burada gerçekten bir şeyler oluyor’ diye düşündüm,dedi Dallner.