Kimyasal olarak sertleşen yapıştırıcıların sertleşmesini sağlayan kimyasal tepkime ısı, nem ya da ışık gibi harici bir kaynak gerektirir. Örneğin otomobil motorlarının montajında kullanılan oksijensiz yapıştırıcılar oksijensiz ortamda sertleşir ve bu tip yapıştırıcıların depolama ortamında hava olması gerekir.
Günlük hayatta en sık kullanılan ve süper yapıştırıcı ya da japon yapıştırıcısı olarak bilinen siyanokakrilat yapıştırıcılar tek bileşenli, çözücü içermeyen ve kısa sürede sertleşen bir yapıştırıcı türü. Siyanoakrilat yapıştırıcılar zayıf bir bazın varlığında (örneğin su) polimerleşerek sertleşir. Havadaki nem oranı %40-60 aralığında olduğunda siyanoakrilatlar için en uygun sertleşme ortamı sağlanmış olur. Kimyasal olarak sertleşen yapıştırıcıların bir kısmı ise iki bileşenden oluşur. Bu tür yapıştırıcıları oluşturan reçine ve sertleştirici ayrı ayrı depolanır ve uygun oranda karıştırıldıklarında kimyasal tepkimeye girerek sertleşirler.
Fiziksel bağlanma ile sertleşen yapıştırıcılarda ise sertleşme sürecinde malzemenin kimyasal yapısı değişmez. Çözücü içeren bu yapıştırıcılarda sertleşme genellikle organik ya da su bazlı çözücünün buharlaşması ile gerçekleşir. Oda sıcaklığında katı halde olan ve ısıyla eriyerek etkileşen yapıştırıcılar ise soğuyarak katılaşır.