Vücutta Nörotransmiterlerin ve hormonların salgılanması hücre zarlarındaki kompleks protein mekanizması tarafından çok sıkı kontrol ediliyor. Bu mekanizmayı ilaçlarla manipüle etmek diyabetten Parkinson’a kadar birçok hastalığın tedavisinde yarar sağlıyor. Ancak üzerinde potansiyel ilaçların denenebileceği hayvan modellerinin eksikliği yüzünden şu ana kadar ilerleme yavaştı. Ama durum artık değişiyor. Vanderbilt Üniversitesinden Dr. Heidi Hamm ve meslektaşlarının yaptığı açıklamaya göre, nörotransmiterler ve hormonlar için “kapatma şalteri” görevi üstlenen önemli bir geribildirim mekanizmasının, SNARE kompleksi aracılığıyla ilk defa hayvan modeli yapıldı.
Science Signaling dergisinin kapağında yer alan makaleye göre araştırmacılar farelerin beyinlerindeki sinir hücrelerinin kapatma şalterini genetik manipülasyonla devre dışı bıraktıklarında hayvanlar motor koordinasyon, bilişsel ve diğer davranışlarda önemli eksiklikler sergiledi. Bilim insanları SNARE’i nasıl modüle edeceklerini ve nörotransmiter “musluğunu” nasıl kapatacaklarını biliyorlar. Ama bugüne kadar, kapatılırsa ne olacağını bilmiyorlardı. Hamm, “Artık hayvan modeli üstünden bunu daha etraflı biçimde inceleyebiliriz” diyor.” Daha önce bakamadığımız ya da incelemesi zor olan birçok şey artık rahatça araştırılabilecek.”Hamm, Vanderbilt Üniversitesi Tıp Fakültesinde Kardiyovasküler Araştırmalar Profesörü. Farmakoloji Bölümünün eski başkanı olan bilim insanı, aynı zamanda Oftalmoloji ve Görsel Bilimler ve Ortopedik Cerrahi ve Rehabilitasyon bölümlerinde de hocalık yapıyor.
Hamm, kariyeri boyunca GPCR (G proteini kenetli reseptörleri) konusunda önemli buluşlara imza attı. Neredeyse her hücre zarında gömülü bulunan GPRC’lar doğada sinyaller için kullanılan en yaygın iletim yolu. Dünyadaki tüm ilaçların üçte ikisi GPRV’ları hedef alıyor. GPRC’lar hücre içindeki G proteinleri sayesinde açılıp kapatılabiliyor. G proteinleri iki de alt birimden oluşuyor (alfa ve beta/gama) ve bunların ikisi de bağımsız sinyal yollarını uyarabiliyor. Bundan birkaç yıl önce Hamm ve meslektaşları bir inhibitör G proteininin beta/gama alt biriminin, nörotransmiter içeren hücrelerarası veziküllerin hücre zarına yapışmasını ve içeriklerini sinir hücreleri arasındaki hücre dışı alana (yani sinapsa) boşaltmasını engellediğini kanıtladılar.
G proteini bunu iki yoldan yapıyor. Birincisi, kalsiyumun “kalsiyum kanallarından” akmasını önleyip veziküllerin zara yapışmasını engellemek, ikincisi de SNARE reseptör kompleksini “kapatmak”.
Hamm, nörotransmiterlerin salgılanmasını “frenleyen” iki ayrı mekanizma olmasının nedenini öğrenmek istiyordu. “SNARE aracılığıyla yapılan bu düzenlemeyi, hücre kültürü üzerinde ayrıntılı biçimde inceledik” diyor bunun için, ama canlı organizmalarda nasıl işlev gösterdiğini bilmiyorlardı. O sıralar Hamm’in laboratuvarında lisansüstü öğrencisi olan Zack Zurawski, CRISPR/Cas9 adlı genom düzenleme teknolojisinden faydalanarak, beta-gama alt biriminin SNARE mekanizmasını açıp kapatmasını önleyen bir mutasyon başlattı. Mutasyon bu “musluğu” açıyordu.”İlk denemede çalışması çok şaşırtıcıydı” diyor Hamm.”Böylesi fareler üretmek iki üç yıl sürerdi ama biz üç ayda başardık. Büyük başarıydı.”
Makalenin başyazarı Zurawski daha sonra doktora derecesini aldı ve şu anda Illınois Üniversitesinde, makalenin diğer yazarı Alford’un yanında doktora sonrası çalışmalarını yürütüyor. Araştırmacılar, vezikül füzyonunu önleyen, biri kalsiyum kanallarını diğeriyse SNARE’i hedefleyen iki yöntemin sinerjistik olduğunu da öğrendiler. İkisini birden engellemek, sadece birini ya da diğerini engellemeye kıyasla daha güçlü bir nörotransmiter inhibisiyonu sağlıyor. Hamm, “Bence bu, söz konusu iki farklı mekanizmanın insanların sandığından çok daha önemli olduğu anlamına geliyor.” diyor.